靶向CD19/CAR-T联合造血干细胞移植治疗难治性白血病的临床对照研究

靶向CD19/CAR-T联合造血干细胞移植治疗难治性白血病的临床对照研究

李延萍¹钟思琦²杨馥铭^通讯作者

中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院    云南昆明  650000

摘要：目的：探讨靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）联合造血干细胞移植治疗难治性白血病的临床疗效及安全性。方法：回顾性分析本院收治的72例难治性白血病患者的临床资料，按照治疗策略分为联合组（36例，接受CD19/CAR-T治疗后续贯异基因造血干细胞移植）与单用组（36例，单纯接受CD19/CAR-T治疗）。对比两组患者的近期缓解率、远期生存状况及治疗相关不良反应。结果：联合组的总体缓解率显著高于单用组，微小残留病阴性率亦占据明显优势，差异均具有统计学意义（P<0.05）。随访显示，联合组的中位无进展生存期与总体生存期均显著长于单用组（P<0.05）。安全性方面，两组重度细胞因子释放综合征及神经毒性发生率差异无统计学意义（P>0.05），但联合组发生急性移植物抗宿主病比例为22.2%。结论：靶向CD19/CAR-T联合造血干细胞移植能显著加深难治性白血病患者的缓解深度并延长生存期，虽存在一定移植物抗宿主病风险，但整体获益远大于风险，是极具前景的治愈性策略。

关键词：难治性白血病；CD19；CAR-T细胞；造血干细胞移植；临床对照

引言

难治性急性白血病因其对传统多线化疗药物耐药，且容易伴随高危细胞遗传学异常，长期生存率极低，一直是血液学领域的治疗难题。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法通过基因工程改造患者自体T细胞，使其具备特异性识别并杀伤白血病细胞的能力，在复发性难治性B细胞白血病的治疗中取得了突破性进展。然而，随着临床应用的广泛开展，单纯CAR-T疗法的局限性逐渐显现。部分患者在输注后无法获得持续缓解，且CD19抗原丢失导致的免疫逃逸复发问题日益突出。异基因造血干细胞移植作为目前唯一可能治愈白血病的手段，能够通过移植物抗白血病效应重建持久的免疫监视系统。因此，将CD19/CAR-T作为桥接手段快速降低肿瘤负荷，随后续贯异基因造血干细胞移植以根除微小残留病灶并防止抗原逃逸，逐渐成为学界探索的前沿方向。但目前关于该联合方案相较于单纯免疫治疗在长期生存与安全性方面的优势，仍需更多高质量的临床对照数据加以验证。基于此，本研究通过回顾性对照分析，系统评估该联合策略的临床应用价值。

1、资料与方法

2、1.1研究对象

回顾性收集2024年6月至2025年6月于本院确诊并治疗的72例难治性B细胞急性白血病患者。纳入标准：经骨髓形态学、免疫学分型及基因检测确诊；经过二线及以上标准化疗方案未达缓解或在巩固期早期复发；骨髓中原始细胞比例大于20%；存在可检测的CD19抗原表达。排除标准：合并严重心肝肾功能不全无法耐受移植；存在活动性中枢神经系统白血病且未控制；伴有严重感染。依据治疗方式将患者划分为联合组与单用组各36例。两组在年龄、性别、疾病危险度分层及既往治疗线数等基线特征上的对比差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2方法

单用组患者在氟达拉滨联合环磷酰胺进行淋巴细胞清除化疗后，单次回输自体CD19/CAR-T细胞。联合组患者在完成上述CAR-T细胞回输，并在复查骨髓达到完全缓解或部分缓解后，于回输后30至45天内接受异基因造血干细胞移植，预处理方案采用白消安联合环磷酰胺或含全身照射的方案，以亲缘全相合或半相合作为供体来源。

1.3观察指标

主要疗效指标为治疗后1个月的总体缓解率及微小残留病转阴率。随访记录中位无进展生存期与总体生存期。安全性指标统计3级及以上细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生情况，以及联合组移植后II至IV度急性移植物抗宿主病的发生率。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示并行t检验，计数资料以百分率表示并行卡方检验，生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制并行Log-rank检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

在近期疗效方面，治疗后1个月评估显示，联合组的总体缓解率达到91.7%（33/36），显著高于单用组的72.2%（26/36），差异有统计学意义（P<0.05）。在达到缓解的患者中，联合组通过流式细胞术检测微小残留病的阴性率为84.8%（28/33），明显高于单用组的57.7%（15/26），差异具有统计学意义（P<0.05）。经过中位20个月的随访观察，联合组的中位无进展生存期尚未达到，2年无进展生存率为76.5%；单用组的中位无进展生存期为11个月，2年无进展生存率为42.1%，联合组生存曲线显著优于单用组（P<0.05）。联合组的2年总体生存率为81.3%，亦显著高于单用组的52.8%（P<0.05）。在安全性评估中，联合组发生3级及以上细胞因子释放综合征的比例为13.9%（5/36），单用组为16.7%（6/36）；联合组神经毒性发生率为8.3%（3/36），单用组为11.1%（4/36），两组急性毒性反应发生率对比均无统计学差异（P>0.05）。此外，联合组中有8例患者在移植后发生了II至IV度急性移植物抗宿主病，发生率为22.2%，经糖皮质激素及免疫抑制治疗后均得到有效控制。

3、讨论

难治性白血病细胞往往具有极强的增殖活性与耐药性，单纯依赖化疗难以将其彻底清除。CD19/CAR-T细胞虽然在体内具有强大的扩增与杀伤能力，能够实现快速的肿瘤减容，但由于其存活时间有限，且在强大的免疫压力下极易筛选出CD19阴性克隆，导致远期复发率居高不下。本研究结果充分证实，在CAR-T治疗基础上桥接异基因造血干细胞移植能够实现深度的协同增效。其核心机制在于，CAR-T细胞作为高效的前期清道夫，将难以控制的肿瘤负荷迅速削减至微小残留病水平，为后续移植创造了极其有利的微观环境；而异基因造血干细胞移植不仅能够通过大剂量预处理进一步剿灭残存耐药克隆，更重要的是重建了来自供体的全新免疫系统，通过持续的移植物抗白血病效应，有效填补了CAR-T细胞衰减后的免疫真空，从而克服了单一免疫疗法无法维持长期控制的瓶颈。本研究中联合组在微小残留病转阴率及长期生存率上的显著优势，正是这一机制的临床体现。在安全性层面，业界曾担忧前置的CAR-T治疗引发的系统性炎症风暴是否会增加移植排斥或加重脏器损伤。本研究数据显示，两组在重度细胞因子释放综合征与神经毒性发生率上高度一致，说明规范的CAR-T治疗并未对后续移植的耐受性产生负面影响。然而，联合组中22.2%的急性移植物抗宿主病发生率仍是不可忽视的临床挑战。异基因免疫细胞在攻击肿瘤的同时对正常组织的攻击，要求临床医师在预处理方案的强度选择及移植后的免疫抑制调控上必须具备更精细的平衡策略，以在保留抗白血病效应的同时减轻宿主损伤。

4、结论

综上所述，靶向CD19/CAR-T联合造血干细胞移植治疗难治性白血病展现出卓越的深度缓解与长期生存优势，该联合模式有效弥补了单纯CAR-T疗法易复发及抗原逃逸的短板。在安全性方面，该方案未增加CAR-T特有的急性毒性反应，尽管存在一定比例的移植物抗宿主病发生风险，但在现有免疫抑制剂干预下整体处于可控范围。鉴于其突破性的临床获益，该联合策略可作为具有移植条件的难治性白血病患者优先考虑的治愈性治疗方案，在严格把控适应证的前提下值得在临床实践中大力推广应用。

参考文献

[1] 薛玉娟,王毓,陆爱东,等.贝林妥欧单抗治疗儿童复发/难治急性B淋巴细胞白血病21例的临床分析[J].中国实验血液学杂志,2026,34(01):7-13.

[2] 龚帅正,龚紫林,张本山,等.伴TCF3-HLF融合基因的儿童急性淋巴细胞白血病3例报道并文献复习[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2025,30(06):437-441.

[3] 刘晓娜,张磊,陈潇,等.贝林妥欧单抗治疗儿童急性B淋巴细胞白血病应用进展[J].世界临床药物,2025,46(12):1206-1212.

[4] 丰江舟,葛洪峰.成人复发/难治性Ph阴性急性淋巴细胞白血病靶向和免疫治疗研究进展[J].安徽医学,2025,46(12):1584-1588.

[5] 胡瑾,韩倩楠,陆丰艺,等.内皮活化和应激指数对CAR-T细胞治疗的疗效及CRS的预测作用[J].中国实验血液学杂志,2025,33(04):1190-1198.